转自：恒瑞医药

近日，江苏恒瑞医药股份有限公司收到国家药品监督管理局签发的《药品注册证书》，批准公司1类创新药、我国首个自主研发的高选择性JAK1抑制剂硫酸艾玛昔替尼片（商品名：艾速达®）新增适应症，用于对一种或多种TNF抑制剂疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者。这有助于推动我国类风湿关节炎（RA）治疗从“广泛抑制”向“精准调控”进化，为众多RA患者提供了靶向治疗新选择。

据悉，RA是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫疾病，也是一种高致残性疾病，是造成我国人群残疾的重要原因之一，且随着病程延长，RA患者的残疾率会不断上升1。流行病学调查显示，RA的全球发病率为0.5%~1%，我国大陆地区发病率为0.42%，据此估测，我国目前有RA患者超过500万人1。目前，RA的治疗药物主要为改善病情抗风湿药物（DMARDs），包括传统合成DMARDs（csDMARDs）、生物DMARDs（bDMARDs）或靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。csDMARDs如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶等药物的起效时间较长，通常需联合使用3个月及以上才有显著疗效，且无法阻断影像学进展2。bDMARDs如TNF-α抑制剂、IL-6抑制剂等治疗成本高昂、且为针剂注射使用，可能会限制大多数患者使用，长期使用还会导致严重感染和增加结核病的发病风险3,4。tsDMARDs如JAK抑制剂虽已被随机、安慰剂对照试验证实治疗RA具有良好疗效和安全性，但值得注意的是，泛靶点JAK抑制剂因靶点选择性不足，常见的不良反应包括感染频率增加（通常是带状疱疹）、血胆固醇水平升高、胃肠道副作用等5。因此，临床亟需快速强效、安全便捷、精准靶向的创新药物。

艾玛昔替尼是一种高选择性的JAK1抑制剂，得益于其新颖的药效团设计与结构优化，保障了其高亲和力和高选择。且艾玛昔替尼的基团代谢稳定，保持了良好的药代吸收。此外，相较于泛JAK抑制剂，艾玛昔替尼对JAK2及JAK3的抑制活性显著更低，从而最大限度减少贫血、血小板减少等造血系统不良反应，提高治疗的安全性6。

此次获批RA适应症是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（SHR0302-301研究）。研究结果显示7：硫酸艾玛昔替尼片在临床试验中表现出了良好的有效性和安全性。此外，硫酸艾玛昔替尼片每日一次，使用便捷，有助于提高患者治疗依从性。

日前，硫酸艾玛昔替尼片已经获批用于治疗活动性强直性脊柱炎，还有特应性皮炎和斑秃2项适应症的上市申请均已获得国家药监局受理。2018年，公司将JAK1抑制剂硫酸艾玛昔替尼（SHR0302）许可给美国Arcutis公司，让创新药品惠及全球患者。

关于SHR0302-301研究

SHR0302-301研究共纳入566例中至重度活动性RA患者，随机按1:1:1分成艾玛昔替尼8mg组、4mg组和安慰剂组，前24周为核心治疗期，后28周为延长治疗期。该研究结果发表于风湿病学顶刊《Annals Of The Rheumatic Diseases》7（ARD，IF=20.3）。研究结果显示：

 患者应答率长期显著提高

艾玛昔替尼治疗RA，从第2周开始，ACR20/50/70患者比例持续均持续高于安慰剂组；第24周，与安慰剂组（40.4%）相比，艾玛昔替尼 4 mg组（70.4%）和 8 mg组（75.1%）ACR20显著提高，明显改善RA患者症状和体征。艾玛昔替尼治疗24周ACR50/ACR70应答率分别为46.0%、22.2%；ACR50/ACR70应答率持续提升至52周为56.7%、36.9%（图1）。

NRI：无应答填补法分析

图1 艾玛昔替尼组与安慰剂组ACR20/50/70应答情况

艾玛昔替尼显著改善患者疾病活动度

艾玛昔替尼治疗2周，可明显改善CDAI和SDAI。与安慰剂相比，SHR0302 4mg和8mg在第2周就显著改善患者CDAI和SDAI，且8mg组改善更好，持续改善至52周（图2）。

CDAI：临床疾病活动指数。由28个肿胀关节计数、28个压痛关节计数、医生对疾病的整体评估和患者对疾病的整体评估计算得出

SDAI：简化疾病活动指数。由28个肿胀关节计数、28个压痛关节计数、医生对疾病的整体评估、患者对疾病的整体评估和C-反应蛋白计算得出

图2 艾玛昔替尼组与安慰剂组CDAI和SDAI变化情况

接受艾玛昔替尼治疗后，疾病缓解和低疾病活动的患者比例显著增加，且持续至52周，8mg组DAS28-CRP＜2.6患者比例为50.3%， DAS28-CRP≤3.2患者比例为70.2%（图3）。

NRI：无应答填补法分析

图3 艾玛昔替尼组与安慰剂组DAS28-CRP患者比例情况

艾玛昔替尼显著改善影像学

在影像学改善方面，根据OMERACT-RAMRIS评分，艾玛昔替尼8 mg组在骨髓水肿和滑膜炎、艾玛昔替尼4 mg组在滑膜炎较安慰剂有明显改善（ANCOVA模型分析，P均<0.05，图4）。

*与安慰剂比较，p＜0.05

图4 艾玛昔替尼组与安慰剂组OMERACT-RAMRIS评分较基线变化情况

艾玛昔替尼显著提升患者生活质量

24周时，艾玛昔替尼4mg和8mg均能显著缩短晨僵时间（-41.39 min和-40.76 min），显著高于安慰剂组（-24,96 min）；晨僵严重程度也显著减轻（-23.27和-26.60），明显优于安慰剂组（-11.45）；随着治疗时间延长，晨僵时间和严重程度均持续改善至52周（图5）。

基于视觉模拟评分（VAS）受试者对晨僵严重程度的评估

MMRM：基于重复测量混合效应模型

图5 艾玛昔替尼组与安慰剂组晨僵时间与严重程度较基线变化情况

在改善生活质量方面，与安慰剂相比，艾玛昔替尼4mg和8mg均能显著改善患者HAQ-DI评分（较基线改变分别为-0.45和-0.51，显著优于安慰剂的-0.21），显著提高患者生活质量，且8mg组改善更好；此外，艾玛昔替尼 4mg和8mg均能显著改善患者的生理、心理评分以及生活质量，同样8mg组改善更好（图6）。

*与安慰剂相比，p＜0.0001；#与安慰剂比较p=0.003

HAQ-DI=健康评估问卷残疾指数；

SF-36评分数值变化越高，代表受试者获益越多；HAQ-DI数值变化越低，代表受试者获益越多

图6 艾玛昔替尼组与安慰剂组HAD-DI和SF-36评分改善情况

安全性良好

安全性方面，硫酸艾玛昔替尼片表现出在RA患者中良好的安全性和耐受性。在安慰剂对照期（0-24周），硫酸艾玛昔替尼片4mg/8mg组未观察到新的安全性信号。

参考文献：

1.国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（北京协和医院）,中国医师协会风湿免疫专科医师分会,中国康复医学会风湿免疫病康复专业委员会,等. 2024中国类风湿关节炎诊疗指南[J]. 中华内科杂志,2024,63(11):1059-1077.

2.谢晨栖,贾萍,胡兰. 类风湿关节炎发病机制及药物治疗的研究进展[J]. 中国现代医生,2024,62(20):145-148.

3.Littlejohn EA, Monrad SU. Early Diagnosis and Treatment of Rheumatoid Arthritis[J]. Prim Care. 2018 Jun;45(2):237-255.

4.王亿童,潘晓阳,刘江涛,等. 类风湿关节炎治疗研究进展[J]. 中国当代医药,2023,30(4):20-24,29.

5. Lin YJ, et al. Update on the Pathomechanism, Diagnosis, and Treatment Options for Rheumatoid Arthritis[J]. Cells. 2020 Apr 3;9(4):880. 

6. 2024 EULAR poster: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2024-eular.1981.

7. Liu J, Jiang Y, Zeng X, et al. Ivarmacitinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with moderate-to-severe active rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic DMARDs: results from a phase III randomised clinical trial. Ann Rheum Dis. 2024 Nov 27:ard-2024-226385.

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撰稿：综合中央市场部

排版：程梦真

责编：史松坡

（转自：恒瑞医药）