诺华打了其他MNC一个措手不及，当它们在ADC领域大卷特卷时，回头发现在RDC（放射性核素偶联药物）领域诺华已经一骑绝尘。

根据诺华公布2024年的业绩，以治疗前列腺癌为主的Pluvicto(177Lu-PSMA-617)全年销售额达到13.92亿美元，同比增长42％，成为全球首个核药（或称放射性药物）十亿美元分子。华尔街预计，Pluvicto的销售峰值将达到60亿美元。

另一款治疗神经内分泌肿瘤的RDC药物Lutathera(177Lu-dotatate)销售额7.24亿美元，同比增长20%。两款核药总收入21.16亿美元。

老大已经坐稳，阿斯利康、礼来、拜耳等MNC拍马追赶中。MNC的重视炒高了核药在全球的融资热度。

但对比海内外融资事件可以发现，近年来海外对核药研发企业的投资更多，国内的热钱更多流向了上游的CDMO和同位素公司。2024年，中国核药领域单笔融资额比较高的事件均发生在CDMO和同位素公司，比如通瑞生物（1亿美元，A轮）、米度生物（近4亿人民币，B+）与纽瑞特医疗（3亿人民币，C轮）。

智核生物创始人、CEO须涛分析，产生这样的差别与国内的投资环境有关，国内投资方以地方政府基金和产业资本为主，更倾向有产业落地的企业。另外和地方的产业重视亦相关，整体来讲，四川、浙江海盐和烟台等地融资事件较多，除此以外过去两年biotech的融资相对比较冷清，能够获得融资的核药biotech也大多处于早期。

对于上游的投资正在逐渐看到回报，目前需求量最高的核素镥[177Lu]正在逐步实现国产化，多位核药研发从业者表示并不担心医用同位素的供应问题。

资深从业者陈树（化名）认为，“现阶段在研的放射性药物距离上市尚早，通常会在项目进入临床三期，才会考虑生产、运输等问题，诺华也是商业化阶段才进行全球的产能布局。以前放射性药物的生产、配送受限因为没有成熟的CDMO公司，近期已经有数个CDMO企业成立且融资顺利，他们正在建设多条放射性药物生产线，产能只是时间问题，未来biotech完全可以委托CDMO来实现产业化，并逐步更趋完善。”

以“难产”为理由唱衰核药可以说是杞人忧天，现在更担心的是核素供应问题解决后，biotech有没有这么多需求。如果供过于求，CDMO有产能没客户、最后停产，这才是真正的灾难。

而且产能并不是所有核药biotech需要考虑的问题。如今融资的困难程度让许多biotech意识到，不如从一开始就以BD出海为目标。

核药出海，一场注定孤独的旅行

RDC是一种核药靶向治疗手段，利用靶向配体的精准定位，将放射性核素送到靶标。核素即放射性同位素，指可以产生α、β 或 γ 放射线的金属或非金属元素。使用不同的医用核素可以达到不同的诊断或治疗的效果 ，部分核素既能用于诊断也能用于治疗。

诺华的Pluvicto由一个靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的配体，通过连接子与放射性核素镥[177Lu]结合，Lutathera是由靶向生长抑素受体（SSTR）的配体，也是通过连接子与放射性核素镥[177Lu]结合而成。

RDC的BD思路与其他技术路线没有什么不一样，要么挑战诺华，做到同类里的best in class，要么找到PSMA、SSTR之后的下一个成药靶点。

第三个成药靶点是什么，是业内共同的疑问，只能说目前可能性最大的是FAP。至于其他可能性，国内biotech也在尝试，但以防可能会被追随模仿，许多biotech都将靶点“保密”，只有面向海外买家的时候才会披露。

在核素上创新比较少有人考虑。

α射线射程约为10个细胞直径的距离，能实现更高强度的治疗效果且对正常组织的影响范围更小，如今也备受期待。但是α核素更稀缺，供应会有很大的困难，所以很少有人敢冒这个险。

在国内假如一家核药biotech只做锕[225Ac] 、铅[212Pb]等α核素，是很难拿到投资的，会被质疑最后能否成药。所以即使是已经布局α核素、进行临床前试验的biotech，也要先把最成熟的β核素镥[177Lu]做出来。

核药在进行BD时有一项得天独厚的优势——“不同于其他药物，核药在早期的确定性较高，通过PET/CT或SPECT/CT的显像，我们可以在早期临床甚至是临床前获得药物的分布并计算、预测出未来临床的效果。因此MNC早期就会下手，进行前瞻性的布局。”

须涛补充，“在MNC收并购或合作的核药管线中，绝大多数仍处于处于临床前阶段，因为核药研发难度高、学科交叉复杂，进入临床后期的管线非常少，特别是创新靶点的管线，几乎都处于临床前或早期临床。”

尽管如此，并不妨碍创新资产交易金额的水涨船高，2024年4月，诺华在2019年的基础上，加大了与多肽筛选公司Peptidream的合作，持续推进新靶点环肽靶向偶联核药的开发，再次合作的首付款高达1.8亿美元；2024年5月，诺华以17.5亿美金的价格并购的核药研发公司Mariana Oncology，其披露的管线均处于临床前阶段。

这对核药的biotech来说是一个好消息，一个分子的未来，不需要苦苦支撑到临床中后期就能有分晓。

但是和ADC一样批量出海的场面，在RDC领域很难复制。

须涛解释，ADC药物更多是一种组合的创新，在有平台化的payload和linker后，换不同靶点的抗体，批量成药的概率较高。ADC药物的配体是抗体，筛选起来相对来说难度没有那么高。

核药的靶向配体可以是抗体类、非抗体类蛋白支架、肽类和小分子等，目前肽类是被优先考虑的，诺华两款核药的配体就是多肽。虽然多肽在血液暴露时间短，但是新靶点的多肽亦具有难于筛选高亲和力及高内吞的分子，以及高的肾脏摄取会导致肾脏毒性等特征，开发难度极高。

“因此，我们往往需要针对每个药物进行独立开发，这也增加了核药研发的复杂性。可以说，目前RDC的成药没有套路，未来期待平台化的RDC技术出现。”这也是智核生物正在努力的方向。

镥[177Lu]国产化的一年

RDC的生产供应链难点卡点正在被打破。

核素主要采用反应堆、加速器两种方式生产，诊断类核素生产难度相对较低，最常用的氟[18F]、镓[68Ga]、铜[64Cu]以及锆[89Zr]等诊断类核素，用中低能的加速器就可以制备，国内的核药房网络和基地都已经配置这样的中低加速器，基本可以满足需要。

治疗性核素方面，诺华的两款RDC药物Lutathera和Pluvicto都是基于镥[177Lu]，这也带动了其他药企基于镥[177Lu]进行研发，所以镥[177Lu]是目前需求量最大的核素。‌‌

通瑞生物企业发展部副总裁钞贺赟介绍，“现在镥[177Lu]全球实现了GMP级别的供应，通瑞已有多家供应商，能够实现每周进口一批，甚至可以做到每天一批。”

镥[177Lu]国产化也将在今年实现，“之前绵阳九院可以基于核反应堆生产镥[177Lu]，但供应量较少。去年开始，中国核动力研究设计院控股的海同同位素公司利用四川夹江的反应堆，建立镥-177碘-131等8条医用同位素生产的GMP产线，我们已经拿到过他们的样品在试用。中国同辐集团下属中核高通和德国ITM成立的合资公司也已经投入运营，能生产供应GMP级别的Lu-177。背靠浙江海盐县秦山核电站的中核秦山同位素生产基地建设项目通过竣工验收，已经步入调试与试生产阶段。这些都是镥[177Lu]国产化的重要来源。”

“国家对关键核素的国产化供应还是非常重视的，这不是一个科学发现的难题，而是工程、技术上的问题，所以我觉得早晚能解决的，只是需要一定的时间和资源。”钞贺赟说到。

至于被认为是下一代治疗核素的α核素锕[225Ac]，其供应紧缺的问题是全球性的，世界各地的医用同位素生产机构都在尝试不同加速器的路线，但每个技术路线都各有各的难题和挑战，还需要更多时日。

除了核素生产，放射性物流运输也是核药整个产业链的关键关节。

物流要考虑的不只是核素的半衰期，最关键的是保质期，从核素出厂到制成RDC药物，药物配送到医药再进行病人给药，每个环节都需要无缝衔接。比如Lu-177等治疗药物有效期在3~5天，从药物制剂发货到病人给药，需要在3-5天的药物保质期之内完成，否则核素就失效了。

目前国内的放射性药物物流运输有道路运输、火车运输、航空运输三种。但是航空运输还是比较有限，目前国内只有国航与四川航空可以放射性药物运输，也不是每个机场都能接收或者是发送放射性物品或者放射性核素的。

钞贺赟在跟海外核药公司交流时发现，可以通过FedEx这类快递公司，可以把放射性药物通过航空物流运输到全美各地，且能在运输过程中进行全流程追踪，“了解到国内目前上海医药集团和和诺华建立战略合作协议，已在着手建立放射性药物物流配送平台，相信未来很快可能实现的。”

诺华开局，国产追赶

3月3日，诺华申报的1类新药[225Ac]Ac-PSMA-617注射液获批临床，这是一款基于α核素225Ac靶向PSMA的放射性配体疗法，只用不到一个月的时间就获得了批件，其速度之快，足以证明CDE对核药的开放态度。

此前，由于核药研发、生产、经营、使用等各环节都有严格的审批要求，涉及国家药监局、生态环境部、国务院核安全监管部门等多个部门，一度引发对于核药产业发展不确定性的担忧。

实际上，核药行业在中国受到高度监管是一方面，鲜明的支持态度也应该被看到。国家层面发布了《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》等文件，四川省、山东省等地方大力支持核医疗产业发展。可见，监管端对核药的发展是有一定期望的，反而是产业端有着不能辜负期待的压力。

放射性药物研发和产业化存在诸多挑战，但是没有想象中那么大，至少在国产放射性药物企业面临这些难题之前，诺华作为RDC治疗药物的开创者，为我们积累了丰富的经验。

去年7月，诺华在浙江海盐建设中国首个放射性配体疗法的生产基地，以拓展创新药物放射配体疗法在中国与全球的生产与供应能力。“不只是监管层面，未来在生产、物流运输、商业化、市场教育、患者管理、临床应用及病房管理等多个环节，先行者探索出的标准化、流程化运营方式，都能够为后继着提供有益的借鉴。”

国产放射性药物也不会一直处于追随状态，“除了前两个治疗放射性药物诺华有绝对优势，后续的新分子大家在同一个起跑线上。”

礼来收购POINT Biopharma，获得了包括PNT2002在内的几款临床后期管线，准备和诺华硬碰硬。除此之外，MNC布局的大部分是处于临床前和临床早期的下一代放射性药物。中国biotech的机会也在于此。

“我们有信心未来2-3年之内会有中国放射性药物biotech和MNC的交易达成。”陈树说。

来源：深蓝观 作者：吴妮