转自：医药观澜
▎药明康德内容团队编辑
编者按：今日，赛诺菲（Sanofi）和Alnylam联合开发的潜在重磅siRNA疗法Qfitlia（fitusiran）获美国FDA批准。这款疗法通过抑制肝脏中抗凝血酶的生产，有望成为一种革命性的预防手段，造福所有血友病患者。为了将治疗性的分子高效递送到肝脏内，该疗法采用了目前主流的GalNAc偶联技术——迄今FDA批准了7款siRNA疗法，6款均使用了这项技术。也得益于此类递送技术的持续革新，纵览全球，在研siRNA疗法已超过350款。在这一产业新兴的趋势下，药明康德旗下WuXi TIDES团队围绕GalNAc等分子，打造了涵盖定制合成、共价连接、以及一体化CMC的一站式服务平台，更好地满足全球合作伙伴的研发需求，加速创新转化，惠及全球病患。本文也将从Qfitlia的获批出发，探讨GalNAc等创新递送技术的应用前景。
最少只需一年六针，显著降低出血率
今日获批的fitusiran靶向SERPINC1基因的mRNA，抑制肝脏中抗凝血酶的产生，从而重新平衡止血功能。两项3期临床试验结果表明，它能显著减少患者的出血率——与对照组相比，每月一次皮下注射fitusiran，就可将患者的年化出血率降低90%。此外，在有些患者中，给药次数可降低到每两个月一次。
由于这款疗法的独特作用机制，fitusiran可以治疗多种不同类型的血友病，也无需考虑患者体内是否存在凝血因子抑制物，大大扩展了它的应用范围。业内知名机构科睿唯安（Clarivate）在其发布的Drugs to Watch报告中指出，这款有潜力变革所有血友病患者治疗的创新寡核苷酸疗法，有望在五年内成为重磅。
这些成绩，离不开fitusiran的独特分子设计。它汇聚了多类改善siRNA成药性的技术：数种化学修饰在提高稳定性的同时，降低了它的潜在毒性；而其GalNAc偶联技术则增强了siRNA分子的肝脏特异性递送，提高它降解SERPINC1基因mRNA的效力。作为将寡核苷酸疗法递送到肝脏的主流技术，在与治疗性的分子偶联后，GalNAc能与肝脏细胞表面高度表达的相应受体结合，促进治疗性分子被肝细胞吸收。除了siRNA药物外，它还可以协助递送反义寡核苷酸（ASO）分子。2023年12月获批的Wainua（eplontersen）就是这样一款偶联疗法。
GalNAc递送技术引领寡核苷酸药物开发热潮
随着GalNAc等偶联技术的广泛应用，多家新锐正快速崛起，开发寡核苷酸疗法。例如，今年1月，一家名为Kardigan的新锐公司宣布完成3亿美元A轮融资，甫一登场就吸引了产业的目光。其GalNAc修饰的反义寡核苷酸疗法tonlamarsen已启动2期试验，通过减少肝脏血管紧张素原（AGT），来降低患者的血压；时间再往前推移，ADARx公司也在2023年完成2亿美元C轮融资。其平台同样将GalNAc分子与寡核苷酸药物进行偶联，实现肝脏有效递送。这家公司曾获礼来（Eli Lilly and Company）支持，目前治疗遗传性血管水肿的在研疗法已推进至2期临床。
更多管线正在开发之中——美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）2024第四季度的报告显示，目前已有超过350款在研的siRNA疗法，其中27%已进入临床阶段。
产业协同推动寡核苷酸疗法早日造福患者
在GalNAc偶联寡核苷酸疗法走向临床的过程中，也需要全方位技术整合的研发生产体系作为支撑。一家生物技术公司在开发治疗心血管疾病的GalNAc偶联siRNA候选药物时就曾遇到难题，将项目推进至临床试验申请举步维艰：所需的GalNAc分子尚无成熟来源，产率和粗纯度低下也难以满足治疗需要。他们找到了WuXi TIDES，寻求解决方案。
首先要解决的便是GalNAc的来源。在服务全球合作伙伴的过程中，WuXi TIDES团队已经生产过涵盖不同类型、总数超过100款的GalNAc化合物。针对合作伙伴对GalNAc分子的特殊需求，WuXi TIDES团队也迅速自建合成路线，在工艺上运用了先进的流动化学技术，并优化了溶剂体系，重结晶收率高达94.8%，在4个月内成功制备出4.5公斤高纯度定制化GalNAc分子，确保了稳定、可持续的供应，大幅缩短了项目周期。
在偶联环节，WuXi TIDES团队基于寡核苷酸的多种偶联类型、偶联化学和修饰策略的积累，选择采用具有高度选择性的“点击化学”策略，大幅减少副产物的产生，简化合成和纯化过程，加快推进开发，且最终收率从13%提升至62%，粗品纯度从18%提高到75%，确保了适合临床试验的高纯度和稳定性。
与此同时，基于一体化CMC服务能力，WuXi TIDES团队平行启动分析、配方开发等工作，最终两款siRNA候选药物在14个月内完成IND申报准备，加速推进至临床阶段。
未来，随着更多寡核苷酸药物正进入临床，像这样的产业协同将成为研发步伐加快的重要推动力。
创新递送技术造福更多患者
如今，GalNAc技术平台几经迭代，给siRNA药物带来前所未有的安全性、稳定性和效力，已经能够达到只需每12个月一次给药，就能持久维持疗效。在攻克肝内特异性递送之后，科学家们正在开发针对人体其他组织的递送技术，将靶向人体其它组织的化合物、多肽、或抗体/抗体片段偶联在寡核苷酸药物上，已经成为肝外递送系统的重要研发方向之一。
近期，Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics公司均公布了其偶联疗法在治疗杜氏肌营养不良症（DMD）方面的出色结果。这些疗法利用与肌肉组织表面受体特异性结合的抗体或抗体片段，促进具有治疗效果的寡核苷酸在肌肉组织中的表达。Alnylam公司也在进一步开发靶向肝外组织的递送技术。该公司的C16递送技术通过将脂质分子与siRNA偶联，已经成功在大脑和脊髓中降低致病蛋白的表达，有望将siRNA疗法的治疗范围扩展到阿尔茨海默病、亨廷顿病等神经退行性疾病。
去年，一篇发表于Nature Reviews Drug Discovery的综述文章指出，自2018年首款疗法问世以来，已有多款siRNA疗法获批，凸显出这一技术快速转化为创新疗法的潜力。寡核苷酸递送技术的专家Anastasia Khvorova教授等学者也在文中提到，多款利用创新偶联技术的siRNA疗法，已经在后期临床试验中展现出改变疾病进程的效力。随着分子设计和组织递送技术平台的成熟，预计在不久的未来，siRNA将在更广阔的疾病领域大展拳脚。
参考资料：
[1] FDA Approves Novel Treatment for Hemophilia A or B, with or without Factor Inhibitors. Retrieved March 28, 2025, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-novel-treatment-hemophilia-or-b-or-without-factor-inhibitors?utm_medium=email&utm_source=govdelivery
[2] Clarivate Identifies Eleven Potential Blockbuster and Transformative Drugs in Annual Drugs to Watch Report. Retrieved March 26, 2025, from https://clarivate.com/news/clarivate-identifies-eleven-potential-blockbuster-and-transformative-drugs-in-annual-drugs-to-watch-report/
[3] Press Release: Two fitusiran Phase 3 studies published in The Lancet and The Lancet Haematology highlight potential to address unmet needs across all types of hemophilia，Retrieved March 26, 2025, from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2023/2023-04-04-05-00-00-2640246
[4] Fitusiran on the Horizon for Hemophilia. Retrieved March 26, 2025, from https://ashpublications.org/ashclinicalnews/news/8486/Fitusiran-on-the-Horizon-for-Hemophilia
[5] Tang et al., (2024). RNAi-based drug design: considerations and future directions. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-024-00912-9
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