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在百济美国commercial team的周会上，话题和程序和其它MNC（跨国药企）几乎一样, 讨论阶段性销售结果、是否达到预期、以及根据药物在医生和患者那里的反馈调整战略等等。

不同的是，创始人兼CEO欧雷强（John Oyler）会经常出席，并可能细致的追问市场的数据，甚至参与市场推广策略的制定。

不过，这位管理和咨询出身的CEO，几乎每周都会与百济美国商业领导团队深度交流，凸显出海外商业化对这样一家人数接近万、市值一度超过300亿美元的大型制药公司的重要性。

在MNC里，每个产品都会有一个“commercial team”，如今的百济整个商业团队，每周周会和CEO讨论的只有一个产品——泽布替尼。

2022年百济的泽布替尼，在大适应症慢性淋巴细胞白血病（CLL）头对头试验中成功“打败”曾经的百亿美元分子伊布替尼后，美国市场的商业化，成为这位创始人2010年创建百济开始，最具优先权的事项之一。

仅2024年一年，泽布替尼大卖26亿美元——其中20亿来自美国市场。百济首次被这款药拯救出“只知道烧钱”的泥沼中——成立15年、烧近百亿美金，首次盈利的百济，在公布业绩那天，A股市值达4年来新高，超过恒瑞成为A股新晋“医药一哥”。

从欧雷强拍板，决定和风头无二的伊布替尼两个头对头试验开始时，泽布替尼，就踏上了一条和百济命运绑定的不归路。

很难想象，在如今全球生物制药行业进入寒冬，过去20年百亿美金市场的大靶点的“低垂的果实”被悉数摘走后，在中国市场的创新药销售占全球份额仅有5%的背景之下，一度中美两地的优势互补的畅通无阻变得充满沟壑之时，没有泽布替尼的百济将面临何种局面。

不过，即便有未来几年，泽布替尼逐渐从落败者伊布替尼等BTK抑制剂拿来的数十亿美金的市场，百济的未来，依旧难测。

一位百济早期员工，看到百济最近的管线，吃了一惊，从品类上和数年前他离开时没有什么不同。尤其是他看到一些成立晚于百济的biotech的管线，在某些二者都有的品种临床进度并不比后者晚，他的吃惊转变为“公司到底出了什么问题”的疑问。

而从去年开始，百济中国的研发和临床团队，一些裁员和离职率的信息也在流传。“如果研发pipeline东西不够，临床等米下锅等不来，裁员是非常实际的决策。”一位业界人士表示。即便罗氏、BMS等MNC也在同时期裁撤研发和临床团队，在人们看来是常规操作；但百济的同类决策，却格外引人注目。

在业界眼中，即便百济建立了和MNC一样的贯穿早研和商业的全链条部门，它还是被当作一个“运气有点好的biotech”被审视和质疑，一个大药泽布替尼不足以让大家把它当作一个真正的MNC。

百济市值超过恒瑞的第二天，百济第二大股东贝克兄弟立即减持约73.28万股，一周内，3月7日，高瓴旗下HHLR Advisors也出手减持——这两家基金从十多年前就伴随百济。在百济内部，高管减持股票的信息也不是秘密。而在2021年12月，百济在A股上市时，许多高管自掏腰包购买百济股票。

减持，并不代表否定百济的未来。但至少不确定，百济下一个“高光时刻”何时出现。  

在泽布替尼构建的“钢索”变成脆弱的绳索之前，它能否有足够的时间穿越整个biotech面临的下行周期？能否最终抵达一家真正的MNC的彼岸？

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艰难岁月下的历史机遇

数年以后，百济三地上市被人津津乐道。总部在中国、在美国却被认为是美国公司的百济，被业内美誉为“战略上利用中美优势的高瞻远瞩”时，他们并不知道，在15年前，一个只有CRO经验背景的创始人，以及总部设立在“一个多年医保谈判停止、且从未有创新药产业”的中国时，去融资时所遭遇的质疑和困境。

在百济的前几号员工的记忆中，百济创立初期，创始人CRO背景的欧雷强和科学家背景的王晓东，在旧金山JP摩根出差时，为省钱住在朋友家的起居室里。

虽然后面百济“成功”之后，大家会去把这对通晓中外的“科学家+职业经理人”的完美组合捧上神坛，但回到当时，这些无论是好的还是坏的身份标签，都没有对创新药所需要的融资带来太大的帮助。

彼时的投资人，压根也不在乎一家创新药企是在神州之内还是之外。

在美国投资人眼中，百济作为一家创新药公司没有任何竞争优势：欧雷强CRO出身，王晓东做基础研究——即使那时他已是学术界声名显赫的美国科学院院士，但都没有从头到尾做出一个创新药的经验。

早期的员工要么来自之前欧雷强供职的CRO公司，要么是王晓东实验室的。早期百济的管线和项目很一般，并未取得成功（如RAP）；在百济融资困难的时期，员工离职率非常高——那时，美国市场看起来比百济有前景的公司多的是，他们不愁找更好的工作。而对于中国投资人，在2010年，根本不懂得什么是创新药。

最终，还是德国的默克投了百济一笔钱，并非是默克有多么慧眼识珠，在做投资决策时，默克一度十分犹豫，最终看到欧雷强自掏腰包，反倒让默克重新审视百济，觉得“创始人自己掏钱做创新药，这公司应该有点东西。”一位百济早期员工回忆。

融资困境，一直是百济早期最头疼的问题，这也是“出身没有优势”的biotech面临的最大难题。

2011年加入百济的汪来，之前的工作背景只在王晓东德州的实验室。加入百济之后，他很快负责中国的R&D，但很长一段时间，他在员工中印象最深的形象反倒是“来哥背着一个包，外出见投资人，天天跑融资。”

他们没有注意到的是，汪来在2012年找项目时，在美国癌症研究协会看项目时注意到尚未上市的BTK抑制剂泽布替尼，回来就立项，和汪来同期加入百济的，同样来自欧雷强上一个CRO公司的王志伟，开始筛选分子。

那个时代，正是两个确定性非常强的、百年难遇的靶点BTK和PD-1横空出世之际，人类在生物科学领域几十年的基础研究，第一次长出了了累累果实。

幸运的初生牛犊百济，成为和艾伯维、强生、百时美施贵宝和默沙东等一众MNC站在果实下的人。

CRO公司出身，缺乏的能力是发现新靶点。而在已验证的靶点面前，欧雷强以及百济团队的CRO背景，反倒成了优势。CRO的核心能力在于，只要客户提供靶点和具体参数要求，例如化合物的选择性、活性强度等，CRO团队就能基于这些要求优化并最终交付候选药物。“把参数做得更好，对CRO来说不是难事”，一位CRO从业人员表示。

那时距离毕井泉担任中国药监局长还有3年，没人预测到那场3年后改变中国生物制药产业的变革。

那时，中国市场的人口众多，但医保谈判几年都难以进行一次，中国的支付市场充满不确定性。此外，在欧美上市的新药，往往四五年后才在中国上市。但在中国做了多年CRO的欧雷强，能明显感觉到2005年前后中国海归人才的回国，中国已经不缺乏能把药做出来的人——中国有成本优势的研发中心和人才，是当时美国投资人还未意识到的优势。

数年之后，一些中国biotech的“better-in-class”皆因这种优势而来。

那时候，纳斯达克生物指数一路上涨、中国经济蓬勃向上，人在那个时代是充满希望和乐观的，总习惯做决策时想象最乐观的可能性。

即便中国支付市场充满不确定，“但只要这个国家人数众多，做确证靶点的大适应症总没有错。”一位早期的百济员工，回忆当初欧雷强确定的百济研发策略，一直未改变。

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泽布替尼的最初冒险

2016年，百济的融资难题随着在纳斯达克上市而稍微缓解，但泽布替尼却到了要大量烧钱的临床后期时刻。

百济美股上市前一年，欧雷强招来了有多年生物科技领域工作经验、在华尔街担任资深分析师的梁恒（Howard Liang）做CFO（首席财务官）和CSO（首席战略官）。这是百济历史上第一个兼任怎么融钱（CFO）和制定怎么花钱（CSO）双重角色的职位，而在“金融市场和产业界都有经验”的梁恒成为了最合适的人选。

“欧雷强很会用人，他知道在什么时刻招什么样的人，补足自己专业的欠缺。”一位在2016年前后加入百济的员工回忆。

更让他印象深刻的是，他在美国找的CMO，一位是BTK先行者伊布替尼的临床主要参与人员黄蔚娟（Jane Huang），2016年她成为百济血液瘤首席医学官。另一位2017年加入百济的高级顾问Eric Hedrick，也和Jane一样来自创造伊布替尼的公司。

2013年上市的伊布替尼，在2014年获批CLL适应症，在2015年销量飙升至14.43亿美元，此后逐年上升。

让当时的百济员工印象深刻的是，欧雷强拍板决定在美国泽布替尼上两个和伊布替尼的三期头对头临床试验，其中一个头对头临床试验，是FDA的管理要求，适应症是较小的华氏巨球蛋白血症（WM）；而另一个的适应症是CLL，属于大适应症。

当然，那个时候，泽布替尼还不叫泽布替尼，在内部代号为BGB-3111，是王志伟团队筛选的第3111个分子。显然，它是百济当时最孤注一掷并最有信心的分子。“在大适应症的头对头试验风险极大，投入高达几十亿美金，一旦输了，根本就不会有市场。”当时一位在百济工作过的员工回忆。

在不可测的临床三期结果出现之前，什么时候建立商务团队，什么时候招销售，什么时候做药品上市准备……每一个决定背后，都是以百万美金起步的烧钱，一旦数据结果不如预期，整个投入血本无归，而且对于已上市的公司，股价表现一下子会跌入谷底。

Howard Liang 入职之后，在2017年建立了百济战略团队。这个开始只有几个员工的团队，由资深的生物制药咨询公司的专业人员组成，每个决策都是他们了解各个部门的进度，搜集数据，根据预测，决定公司下一步的投入。

最终拍板的是欧雷强。除了花费甚巨的头对头试验，他拍板的另一个决定，是决定百济未来发展为一个big-pharma还是biotech——他排除了和MNC进行合作、找第三方公司负责商业化的方案，最终决定百济自建商业化团队。

因此， 在2017年前后，百济就带着创始人成为big-pharma的意愿走上了更为艰难的路。

按照临床团队传递的信息，首个BGB-3111的小适应症、单臂试验结束，药物上市可能是在一年半之后。虽然单臂试验时间快，但一旦数据没有做出压倒性优势，FDA也不会给批。但战略团队必须选择一个可能的时间，开始做药品上市准备，包括设计产品商标和商品名、搭建多部门组成的上市准备团队，和确定招商务团队和销售的时间等等。

“最好的结果是，药品上市了之后马上就能卖。在此之前，有很多需要时间准备的程序，比如美国每个州都要申请‘分销牌照’，销售团队要到位，等等。一旦决定招销售团队，每个州都放人的话，每个月几百万美金的花费就出去了。‘’ 一位员工回忆。

幸运的是，试验很顺利。2019 年 11 月 14 日，美国食品药品监督管理局 （FDA） 加速批准泽布替尼 （BRUKINSA， BeiGene， Ltd.） 用于既往接受过至少一种治疗的套细胞淋巴瘤 （MCL） 成人患者。

 “药品上市一周内，在美国各州就开始销售了。”当时整个百济美国团队都很兴奋，这个适应症不大，且不是一线疗法，能贡献的销售很少，但团队至少跑通了一条从研发到销售的道路。

那个时候，BGB-3111已经找供应商起好了名字，美国的商品名BRUKINSA，2021年在Trade Mark Review的评选中，荣获年度最佳商标奖的冠军。

在中国 CDE 报批的多个备选名称中，其中一个是“赞布替尼”。这一名称的选择，或许反映了对该药疗效的极大信心。然而，由于该名称被认为带有“暗示疗效”的引导色彩，最终未被采用。

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最艰难的抉择

但这次的喜悦，在仅仅半年后，就遭遇了一个沉重的打击。

泽布替尼的第一个头对头试验，未能达到主要终点。当时，在2020 年6月份欧洲血液学会年会（EHA 2020）宣布WM的数据时，最让人最遗憾的结果发生了。

泽布替尼在 ORR（总缓解率） 和 VGPR（极大部分缓解率） 方面比伊布替尼好；但在 PFS（无进展生存期） 上 没有达到统计学显著性，p-value 差了一点点，0.05 左右。

“看这个结果，如果入组病人多一点，很可能就能达到统计学的显著差异。”

对上述员工来说，最刺眼的画面是，看着数据曲线，两条显示显著统计学差异的分叉，没有足够的分离。FDA虽然会批准上市，但这意味着市场销售会有极大的缩水。“本来适应症市场就小，再加上没有显著差异，医生为什么会换之前疗效差不多的、已经很熟悉的药？”他回忆。

本来，即使在WM适应证达到头对头试验的成功，也不指望它带来多大的销售。更沉重的打击，和下一步的紧急决策是关于泽布替尼另一个CLL适应证的三期临床试验。

当时 CMO（首席医疗官）Jane Huang 第一时间给大家开会，说 “你们别急着去投简历，我们还有希望！”这个试验结果，很可能导致CSO（临床科学）团队的人员流失。

为了最终保证CLL适应证的头对头试验的胜利，紧急调整试验方案、加入组病人，成为临床团队、战略团队，以及最终拍板的欧雷强的共同决定。

加入组病人，这意味着，药品在美国上市时间要再推迟2年，而花费至少要增加上亿美金，更重要的是，商业化窗口期会继续往后推迟。

最终，在2年后的2022年年底，百济在美国血液年会上宣布，泽布替尼在与伊布替尼的头对头三期试验中取胜，在治疗复发/难治性 CLL/小淋巴细胞淋巴瘤患者适应症中，取得无进展生存期的优效性。

这项研究成果被刊载在《新英格兰医学杂志》上。

这是中国的新药首次在全球多中心的头对头三期试验中打败一个国际大药，距离百济2012年启动这个项目，逐步组建了一支超过2300人的临床开发团队，入组患者800多人，覆盖全球试验中心100多个，已过去了10年的时间。

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命运不同的PD-1：替雷利珠单抗

在PD-1这颗低垂的果实上，百济的运气就没有那么好。

另一款百济在早期和BTK抑制剂几乎同时进行的PD-1项目，和BTK抑制剂有一样的优先级，不过更广的适应症在临床和商业化都更复杂，百济选择了和其它MNC合作。2017年，替雷利珠单抗的全球权益被授权给新基，百济由此获得2.63亿美元的首付款、1.5亿美金的股权投资；因为新基被BMS收购而收回权益后，2020年百济又为其寻找买家。

那时，FDA同意百济可以用中国的临床数据申报大适应症非小细胞肺癌（NSCLC），如果预期成功，百济的将成为在NSCLC领域研发联用的又一个基石产品。当时在寻找买家的过程中，百济内部团队在几个有意向的买家出价后，花几个月的时间进行反复的研究、比较，最终诺华以6.5亿美元的首付款创下了当时国内license out的纪录。

但随后，FDA又不同意替雷利珠单抗用中国的临床数据申报NSCLC；加上新冠疫情，FDA不能到中国进行现场核查，又耽误了两年的时间——替雷利珠单抗的市场预期不断缩水，2023年9月，替雷利珠单抗的全球权益被诺华退回。2024年3月，替雷利珠单抗在美国获批上市，只是一个在美国每年新发不足万例的小适应症。

相比替雷利珠单抗在美国闯关的暗淡，在中国，它遭遇了另一种无奈。

在泽布替尼先于国内而率先在美国上市的一个月后，2019年12月，百济的PD-1抑制剂替雷利珠单抗在国内上市。替雷利珠单抗是国内PD-1“四小龙”中上市最晚的，晚于君实和信达一年、恒瑞半年。

但靠每年好几个新适应症上市的速度，以及在销售费用上的不吝，百济很快一步步爬上，登上“四小龙”的头把交椅。论适应症数量，百济14个，第二名恒瑞9个；论销售额，2023年，替雷利珠单抗为百济创收38.06亿元人民币，比第二名信达生物（恒瑞未公布）的28亿元人民币高出一个量级。

而在2020年前后，华尔街对中国PD-1市场的预测有是60亿美金，这个数字，也是当时百济内部曾经测算的数字。

但PD-1进入医保谈判后，整个销售市场加起来也就刚超过100亿人民币，是当年华尔街预测销量的四分之一。虽然2024年百济的替雷利珠单抗销售额6.21亿美元，在国内独占鳌头，但投资人称，市场已不会将其看作百济的核心资产。

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成长的烦恼

在泽布替尼这场历经十年、险境环生、投入几亿美金的“豪赌”成功之前，百济已于2021年12月完成在美国、香港和大陆科创板的三地上市。由2017年的几百名员工，迅速成长为过万员工的巨无霸公司。

成立十年的百济，融资超90亿美金。这十年间，前国家药监局长毕井泉开启的中国药监改革，让中国生物制药迅速进入了一场资本和产业的狂欢。百济的三地上市，从二级市场和投资机构募集百亿美金，一度被业界艳羡，成为一场不可复制的、抓住资本市场黄金时代的经典案例。

2022年春天，在百济三地上市后不久，百济的高层管理进行了一次调整。此前，做为初创公司的百济，从大厂招来高级管理人员时，都会直接向欧雷强汇报。一度，直接汇报给欧雷强的高管高达十几位。

调整后，汇报关系不再那么扁平。但这次调整，也让百济迅速面临不同文化和背景的人员的磨合、冲突。一些在泽布替尼上市作出贡献的人员，还未等到最终的喜讯到来之前，就已经离职。

在百济创业初期，那种带着理想和激情，不拘一格、不顾一切到达目标的管理风格，在效率上确实高于层级重重，强调规矩和程序正义的MNC。但当“跳级”后的百济，进入数万名员工、不差钱且充满期权等物质激励的时代时，管理的难度在量级上已完全不一样。

在外部环境上，当年不可预测的中国市场的支付能力，在2018年国家医保局成立后，被数次的集采和医保谈判渐渐限定了天花板。

2023年Q3开始，泽布替尼与伊布替尼头对头三期试验结果成功后，全球放量已在加速，“十亿美元分子”成就在2023年就已完成，2024年销售翻倍，百济的财报成绩也渐入佳境。即便如此，百济2023年研发费用为128亿元，3700多个研发人员开发着超过110条管线。

在 BCL-2 赛道上，最受瞩目的无疑是百济的索托克拉。去年 4 月，百济启动了索托克拉联合泽布替尼的一线 CLL 全球三期临床试验，对手是艾伯维的维奈克拉联合奥妥珠单抗。这又是一场硬碰硬的头对头较量，试验预计 2032 年完成随访，胜者或将主宰市场。

索托克拉的一期数据“非常好”，有医生直言其疗效“划时代”，甚至“奔着治愈去”。如果 2032 年试验成功，与泽布替尼的联用将打开一个百亿美金的市场，百济或将彻底改写 CLL 领域的格局。

但三期试验绝非坦途。和泽布替尼经历的冒险一样：头对头试验的残酷性在于，它不是证明药物有效，而是要击败最强对手。但随着肿瘤药物的水平提高，PFS 要求水涨船高，索托克拉面对的是一只巨大的“盲盒”。成本飙升，时间拉长，一切只能交给 2032 年见分晓。

而投入甚巨的Tigit靶点的失败，在BCL-2抑制剂上因为申报部门沟通上的疏忽，晚于竞争对手——百济令人振奋的好消息还是停留在2022年底，泽布替尼头对头试验成功那一刻。

在部分业内人士看来，如今的百济的研发规模与最终产出不成正比——泽布替尼之后，百济的下一个“重磅炸弹”是谁，仍没有答案。

而此时，像BTK、PD-1那样百亿美金市值的低垂果实已被摘完。中国创新药人才在fast-follow，me- better，best-in-class领域的优势和红利，已成为过去。

在全球化高歌猛进的时代，地缘政治是高速发展中最不需要考虑的问题——就如百济初创当年，中美双重身份并未让投资人对当时的百济高看一眼；但当全球化面临挑战，合作被冲突越来越多的取代时，彼此头上的帽子，反倒成为产业逻辑之外极为重要的因素。

此刻的百济，已不是当年一穷二白的出生牛犊。它带着几款销售额近几十亿美金的药品、三地上市的幸运和压力、100多条管线的后续投入，再一次和众多MNC一同面向“低垂果实已摘光”的未来。下一个时代，它还能胜出吗？

还未上岸的百济，重新来到了钢索上。

（转自：药闻社）